Etude des mecanismes de cytotoxicités et de réversion de la multi drug résistance (MDR) à la doxorubicine par la propolis et l'acide gallique dans le cas du cancer de poumon in vivo et in vitro

Abstract

Le cancer de poumon particulièrement chimiorésistant est le cancer le plu fréquent dans le monde en termes d’incidence et de mortalité chez les deux sexes. La multi-drug résistance (MDR) représente un défi majeur pour les cliniciens et les pharmacologues afin de traiter efficacement cette maladie. Cette étude a pour objectif l’évaluation de l’effet de la propolis et de l’acide gallique contre le cancer de poumon et la résistance à la doxorubicine in vivo sur un modèle murin de cancer de poumon induit par le benzo(a)pyrène et in vitro sur la lignée d’adénocarcinome pulmonaire A549 sensible et résistante à la doxorubicine. Elle a démontré que l’acide gallique et la propolis ont un effet antiprolifératif sur les lignées d’adénocarcinomes pulmonaires A549 sensible et résistante (A549/DOX), et potentialisent l’effet cytotoxique de la doxorubicine et ce via l’induction de l’apoptose mitochondriale caspases dépendante par activation des caspases 3 et 9, l’induction de l’arrêt du cycle cellulaire en G0/G1 pour la propolis et en G2/M pour l’acide gallique. Ils ont la capacité de réverser le phénotype MDR sur la lignée A549 résistante à la D0X; via l’inhibition de la pompe d’efflux-pgp-, augmentation de l’accumulation intracellulaire de la DOX, l’inhibition de l’efflux de la rhodamine-123 et la diminution de l’expression du gène MDR1 et de la pgp. In vivo, l’acide gallique a réduit le cancer de poumon induit par le Bap chez le rat albinos wistar à travers l’augmentation de la production mitochondriale de l’anion superoxyde et la déplétion en GSH. Il agit également par induction de l’apoptose via l’activation des caspases 3 et 9, l’augmentation de l’expression des Bax et de P53 et la réduction de l’expression des bcl2. Sur les tissus sains, la propolis et l’acide gallique réduisent la toxicité de la DOX in vitro sur les fibroblastes pulmonaires saines MRC-5, et in vivo, sur le tissus hépatique des rats sains et ceux porteurs d’un cancer pulmonaire par la réduction du stress oxydant mitochondrial et cellulaire. Ce qui fait de ces molécules bioactives, un traitement adjuvant prometteur qui permettrait de contrer le phénotype MDR et d'augmenter l'efficacité du traitement par la DOX, tout en diminuant les doses optimales, la toxicité sur tissus sains et les effets secondaires indésirables qui compromettre sérieusement la qualité de vie du patient.