Synthèse et Etudes Physicochimiques et Pharmacologiques d’Analogues non Cycliques de Dihydrobenzopyranes Portant une Fonction Sulfonylurée

Abstract

Deux nouvelles séries d'analogues ouverts de cromakalim portant des groupements sulfonylurées (série A: avec des sulfonylurées non N-méthylées, série B: avec des sulfonylurées N-méthylées) ont été synthétisées et testées comme des agents relaxants des muscles lisses vasculaires et respiratoires (aorte et trachée du rat, respectivement). Les évaluations biologiques ex vivo ont indiqué que les composés les plus actifs, appartenant à la série B, présentaient une activité vasorelaxante marquée sur les anneaux aortiques à endothélium intacts et la trachée. La majorité des composés de la série B présentaient une activité vasorelaxante plus élevée (EC50 < 22 μM) que celle du composé de référence, le diazoxide (EC50 = 24 μM). De manière intéressante, plusieurs composés testés de la série B présentaient également des effets relaxants plus forts sur la trachée que le composé de référence, le cromakalim (EC50 = 124 μM), en particulier les composés B4, B7 et B16 (EC50 < 10 μM). En revanche, les dérivés de la série A étaient peu actifs sur les anneaux aortiques (EC50 > 57 μM pour tous, et EC50 > 200 μM pour la majorité), mais certains d'entre eux ont montré un effet relaxant intéressant sur la trachée (A15 et A33, EC50 = 30 μM). Les composés les plus puissants des deux séries, A15, A33 et B16, testés sur des anneaux aortiques en présence de glibenclamide ou de KCl 80 mM, suggèrent qu'ils agissent comme des bloqueurs de canaux Ca2+ voltage-dépendants, comme le vérapamil, au lieu d'être activateurs de canaux potassium ATP-dépendants, comme le cromakalim, la molécule mère. D'autres études in vitro sur des cellules musculaires lisses vasculaires cultivées ont montré un fort effet stimulant sur la synthèse d'élastine, en particulier le composé B16, qui était plus actif à 20 μM que le diazoxide, un activateur de référence du canal potassique sensible à l'ATP. Synthèse et Etudes Physicochimiques et Pharmacologiques d’Analogues non Cycliques de Dihydrobenzopyranes Portant une Fonction Sulfonylurée v Enfin, les composés les plus puissants ont été sélectionnés pour des études in vivo. B16 (30 mg/kg, par voie orale) a perdu les propriétés diurétiques du torasémide chez le rat. A15 et B16 ont été trouvés inactifs par voie intrapéritonéale sur la glycémie. Dans l’ensemble, les résultats montrent que la N-méthylation de la fonction sulfonylurée des analogues ouverts de cromakalim a conduit à de nouveaux composés bloquant les canaux calciques voltage-dépendants, qui ont un impact majeur sur les activités artérielles et trachéales ainsi que sur la sélectivité tissulaire.