synthèse et evaluation pharmacologique d'analogues non cycliques de dihydrobenzopyranes portant une fonction urée ou thiourèe.,,

Abstract

Quelques nouveaux analogues acycliques du cromakalim portant des restes urée et thiourée ont été synthétisés et testés comme vasodilatateurs de la trachée et de l'aorte de rat respectivement, et comme stimulateurs de la synthèse d'élastine à partir de cellules musculaires lisses vasculaires humaines isolées. Le cromakalim, le pinacidil, le diazoxide et le vérapamil ont été utilisés comme composés de référence dans les expériences de vasodilatation tandis que le diazoxide a été utilisé comme référence dans les expériences sur l'élastine. D'autres investigations ont été entreprises pour déterminer le mécanisme d'action de l'activité vasodilatatrice. Les résultats pharmacologiques sur les anneaux d'aorte de rat ont révélé que le composé vasodilatateur le plus actif était 4a, qui présentait une valeur ED50 de 1,5 M et était presque 15 fois plus actif que le diazoxide, mais était respectivement 4 fois et 11 fois moins actif que le pinacidil et le cromakalim. D'autres investigations ont révélé que 2n était un activateur pur des canaux potassiques sensibles à l'ATP comme le diazoxide et le cromakalim, tandis que 2m, 2j, 3f et 4e étaient des bloqueurs des canaux calciques voltage- dépendants comme le vérapamil. Enfin, 3g et 3i pourraient être considérés comme des activateurs partiels des canaux potassiques sensibles à l'ATP. Une étude plus approfondie sur les anneaux de trachée de rat a révélé que 4e était 21 fois plus actif que le cromakalim, mais qu'il n'était pas tissus-sélectif. Des études sur la synthèse d'élastine ont montré que le diazoxide augmentait significativement la quantité d'élastine de 34 % à 50 μM. Le composé 2j (20μM) a augmenté la production d'élastine de 21%, ce qui représente environ 61% de l'effet du diazoxide 50μM, et 3g (20μM) a augmenté la production d'élastine de 28%, soit environ 82% de l'effet induit par le diazoxide 50μM, tandis qu'aux concentrations les plus élevées (50-100 μM), 3g réduisaient la production d'élastine.