Résumé:
Les canaux potassiques sensibles à l’ATP jouent un rôle essentiel dans le contrôle du potentiel membranaire. L’activation de ces canaux, provoquant la sortie d’ions potassium de la cellule, entraîne l’hyperpolarisation de la membrane plasmique et régule dès lors de nombreux processus physiologiques. La plupart des modulations réalisées autour des activateurs n’ont pas encore fourni de drogues suffisamment puissantes et sélectives en raison de la faible différence apparente entre les structures des canaux KATP dans les différents tissus.
Ce travail vise le développement d’analogues originaux plus puissants et plus sélectifs en introduisant trois squelettes hétérocycliques, les benzothiadiazines, les benzothiazoles et les tétrahydrobenzothiazoles. Ceci nous a permis de générer plus d’une soixantaine de molécules originales.
Ces nouveaux composés ont été évalués en tant qu’activateurs potentiels du canal KATP en examinant leur activité et leur sélectivité sur deux modèles tissulaires in vitro : le tissu pancréatique de rat et le tissu vasculaire de rat. De plus, des investigations complémentaires ont été menées sur les drogues les plus actives afin d’identifier le site et le mécanisme d’action.
Les résultats pharmacologiques obtenus montrent que certaines molécules benzothiazoliques possèdent une activité myorelâchante marquée sur des anneaux d'aorte de rat précontractés par 30 mM KCl, en particulier H35 et H38, qui étaient plus puissants que le diazoxide. Ces benzothiazoles comprennent d'une part une chaine alkyle lipophilique (isopropyle, pentyle ou tert-butyle) porté par une fonction urée en position 2 du benzothiazole et d’autre part un substituant électroattracteur en position 6 du benzothiazole. Les composés tétrahydrobenzothiazoliques se sont révélés inactifs indiquant la présence primordiale du cycle benzénique. De même les composés benzothiadiazines iv n’ont pas montré d’effets significatifs à part le H11 qui a une activité myorelachânte similaire à celle du diazoxide.
L'activité vasorelaxante des composés les plus actifs a été réduite en présence de glibenclamide (10 μM) ou de KCl 80 mM. Ces observations suggèrent une implication, au moins en partie, des canaux KATP. D'autres études ont également indiqué que le site d'action est principalement situé sur les cellules du muscle lisse vasculaire plutôt que sur les cellules endothéliales, ce qui démontre une activité myorelâchante directe.
Cinq composés ont été sélectionnés et testés sur les îlots pancréatiques de rat. Ces composés ont provoqué une inhibition marquée de la sécrétion d'insuline. Quatre composés parmi les cinq ont déjà montré leur pouvoir myorelaxant sur le modèle aortique ce qui rend ce type de molécule non tissu-sélectif. L’effet le plus important est présenté par le composé H18 qui montre un effet très prononcé et plus puissant que le diazoxide et le BPDZ 44 sur le tissu pancréatique.
