Mécanisme d’action de la Propolis : Effet cardioprotecteur et éffet potentialisateur de l'activité antitumorale de la Doxorubicine sur modèle de cellules cancéreuses de pancréas (PANC-1) par blocage du cycle cellulaire et inhibition de la P-glycoprotéine (P-gp)

Abstract

Le cancer du pancréas est un des cancers les plus agressifs et létaux, avec un mauvais pronostic et une résistance élevée aux agents chimiothérapeutiques actuels. Par conséquent, de nouvelles stratégies et cibles thérapeutiques sont soulignées. L'utilisation clinique de la doxorubicine dans le traitement du cancer est limitée par sa cardiotoxicité qui se traduit par une insuffisance cardiaque souvent mortelle et le développement d'une résistance multidrogue. Cette étude vise à évaluer l'efficacité potentialisatrice possible de la propolis sur l'effet antitumoral de la doxorubicine et son pouvoir à protéger le cœur des dégâts induits par cet agent chimiothérapeutique. Les effets sur la viabilité cellulaire, l'apoptose et la progression du cycle cellulaire, l'activité de la P-gp et l'expression du gène MDR-1, le statut oxydant ainsi que les fonctions mitochondriales des cellules cardiaques in vitro et in vivo ont été évalués. La propolis et sa combinaison avec la doxorubicine inhibe la prolifération des cellules PANC-1 de manière dose-dépendante en induisant l'arrêt du cycle cellulaire et en activant l'apoptose dépendante des Caspases. En présence de la propolis, l'IC50 de DOX diminue 10.9 fois. La cytométrie de flux montre que la propolis augmente l'accumulation de Dox et la rétention de la rhodamine- 123, 2.3 fois par rapport au vérapamil, modulateur de référence de la P-gp ce qui prouve l'efficacité de la propolis à renverser la résistance à la doxorubicine. Les résultats montrent également que la propolis inhibe de manière spectaculaire l'expression du gène MDR-1. Sur le cœur, l'association Dox-vérapamil entraine une cardiotoxicité et un stress oxydant plus prononcés que la Dox seule, une perte de la viabilité cellulaire, une altération de la fonction mitochondriale et une apoptose des cellules cardiaques. Ces effets délétères sont reversés par les polyphénols de la propolis par action au niveau mitochondrial. En conclusion, la propolis sensibilise les cellules cancéreuses pancréatiques à la DOX et diminue le problème de la résistance multidrogue. De ce fait, elle peut être un agent efficace dans le traitement combiné avec la doxorubicine pour une efficacité thérapeutique meilleure contre le cancer du pancréas. Dans notre étude qui est la première dans ce sens, la propolis exprime son potentiel à protéger le cœur de la combinaison Doxvérapamil. Sur le plan clinique, nos résultats sont pertinents car par cette thérapie combinée, il pourrait être possible de surmenter le problème de résistance des cellules cancéreuses tout en réduisant celui de la cardiotoxicité